Bij traditionele fresco's wordt op nat pleisterwerk geschilderd voor een sterke hechting met de muur. Maar Leonardo da Vinci, altijd de experimentator, probeerde iets anders. Hij bracht tempera (verf gemaakt van pigmenten gemengd met eigeel) aan op een droog gipsen oppervlak. Bovendien bereidde hij de muur voor met een speciale behandeling om de verf beter te laten hechten. Door op een droge ondergrond te werken kon Da Vinci de tijd nemen, ingewikkelde details toevoegen en het schilderij gaandeweg veranderen. Dit is duidelijk te zien in de ongelooflijke details en levensechte figuren in Het Laatste Avondmaal. Deze unieke benadering leidde er echter toe dat het schilderij na verloop van tijd langzaam in verval raakte.