Gli affreschi tradizionali prevedono la pittura su intonaco bagnato per ottenere un forte legame con la parete. Ma Leonardo da Vinci, da sempre sperimentatore, provò qualcosa di diverso. Applicò la tempera (pittura a base di pigmenti mescolati con tuorlo d'uovo) su una superficie di gesso asciutto. Inoltre, ha preparato la parete con un trattamento speciale per favorire l'adesione della vernice. Lavorare su una superficie asciutta permetteva a da Vinci di prendersi il suo tempo, aggiungere dettagli intricati e apportare modifiche al dipinto man mano che procedeva. Questo è evidente negli incredibili dettagli e nelle figure realistiche di L'Ultima Cena. Tuttavia, questo approccio unico ha portato al lento decadimento del dipinto nel corso del tempo.