Les fresques traditionnelles consistent à peindre sur de l'enduit humide afin d'obtenir une liaison solide avec le mur. Mais Léonard de Vinci, toujours expérimentateur, a tenté quelque chose de différent. Il applique de la tempera (peinture à base de pigments mélangés à du jaune d'œuf) sur une surface de plâtre sec. En outre, il a préparé le mur avec un traitement spécial pour aider la peinture à adhérer. Le fait de travailler sur une surface sèche a permis à Vinci de prendre son temps, d'ajouter des détails complexes et d'apporter des modifications à la peinture au fur et à mesure. Les détails incroyables et les personnages réalistes de The Last Supper en témoignent. Cependant, cette approche unique a conduit à la lente dégradation de la peinture au fil du temps.